Povestea eroului cu chitara, El Mariachi, continua cu o noua aventura in Once Upon A Time in Mexico. O aventura pe fundalul unei revolutii, in vremuri de razbunare si lacomie atroce. Ranit, haituit si inspaimantat de o tragedie, El Mariachi s-a retras in liniste, departe de lume. E fortat sa iasa din ascunzatoare atunci cand Sands (Johnny Depp), un agent CIA corupt, il recruteaza pentru a dejuca un complot ce-l vizeaza pe presedintele Mexicului. De aceasta data raii sunt cei din Cartelul lui Barillo (Willem Dafoe).